Seit dem ersten Auftreten reformatorischer Prediger zu Jahresbeginn 1523 rangen Rat und Bürgerschaft jahrzehntelang um das religiöse Fundament der Reichsstadt Mühlhausen. Die Niederlage im Bauernkrieg im Mai 1525 unterwarf Mühlhausen dann einer sogenannten Schutzherrschaft, über die in jährlichem Wechsel benachbarte Fürsten maßgeblichen Einfluss auch auf die Kirchenpolitik der Stadt ausübten. Deren unterschiedliche Haltung zur Reformation erzwang mehrfache Konfessionswechsel. Der Mühlhäuser Rat seinerseits hielt lange am katholischen Glauben fest, um die Wiederherstellung des unbeschränkten Reichsstadtstatus durch den Kaiser zu befördern. Erst nachdem die fürstliche Schutzherrschaft 1548 abgeschüttelt werden konnte, setzten sich auch innerhalb des Rates die Anhänger der Reformation immer mehr durch. Damit endete 1566 schließlich auch eine zwischenzeitliche Phase, in der ein Nebeneinander beider Konfessionen innerhalb der Stadt möglich war. Mit Schließung und Beräumung der Kornmarktkirche und der Verdrängung katholischer Prediger verloren die verbliebenen Altgläubigen endgültig ihre Gemeindestrukturen. Von da an verfolgte Mühlhausen eine restriktive protestantische Religionspolitik, die allmählich erst nach der Inbesitznahme der Reichsstadt durch das Königreich Preußen im Jahre 1802 endete. Der Bevölkerungsanteil katholischer Gläubiger wuchs durch den Zuzug vom Eichsfeld und durch die Stationierung preußischen Militärs im 19. Jahrhundert. Eine rechtsförmige katholische Gemeinde konnte trotzdem erst 1849 gegründet werden. Da alle Versuche scheiterten, eine der damals ungenutzten mittelalterlichen Kirchen der Stadt zu übernehmen, wurde 1851 die Bonifatiuskapelle am Blobach neu errichtet. Der Fachwerkbau wurde danach mehrfach erweitert, genügte letztendlich aber nicht mehr der im Industriezeitalter noch einmal stark angewachsene Gemeinde. Die 1907 konsekrierte Kirche St. Josef im Bahnhofsviertel löste die Bonifatiuskapelle als Gemeindezentrum ab. Der ältere Bau am Blobach, der 2008/09 aufwändig saniert wurde, wird noch heute für Gottesdienste genutzt. Der Turmanbau von 1862 dient seit der letzten Sanierung von 2008/09 als Zugang zum katholischen Kindergarten, der 1930 im damals neu errichteten Wohlfahrtshaus südlich der Kapelle eröffnet wurde.