Die Industrialisierung führte ab der zweiten Hälfte des 19. Jahrhunderts zu einem raschen Wachstum der Stadt Mühlhausen. Der enorme Zuzug von Arbeitskräften vor allem vom Eichsfeld vergrößerte auch die 1849 gegründete katholische Gemeinde beträchtlich. Die Bonifatiuskapelle am Blobach von 1851 wurde zu klein. 1884 gründete sich ein Kirchbauverein und die Gemeinde legte sich selbst eine zusätzliche Kirchensteuer auf. Weitere Unterstützer traten hinzu, sodass im Jahre 1900 das Gelände an der Waidstraße erworben werden konnte. Die Bauplanung durch Arnold Güldenpfennig, Diözesanbaumeister
des Bistums Paderborn, war 1902 abgeschlossen. Bereits 1905, nur zwei Jahre nach der Grundsteinlegung vom 14. Juli 1903, war die neue Kirche nutzbar. Die Weihe von St. Josef fand am 5. August 1907 statt. Der Patron der Arbeiter galt der Gemeinde als idealer Schutzheiliger ihrer neuen Kirche, die sich zusammen mit Pfarrhaus und Kaplanei in die Bebauung und das soziale Milieu des Viertels um den 1870 eröffneten Bahnhof einfügte. Als neogotisches Bauwerk ergänzt St. Josef das Kirchenensemble der Stadt Mühlhausen. Mit seinen 52 m ragt der Turm weit auf und prägt das Stadtbild mit. Im Äußeren wurde das Westportal besonders aufwändig gestaltet. Unterhalb der Kreuzigungsgruppe sind als Gewändefiguren die vier abendländischen Kirchenväter dargestellt: Der Hl. Augustinus, der Hl. Hieronymus, der Hl. Gregor der Große und der Hl. Ambrosius. Im Inneren wurde St. Josef im Jahrhundert des Bestehens mehrfach umgestaltet. Seit 2001 zieht der freistehende
Altartisch in der Achse zum Ostfenster unter dem Altarkreuz von Hildegard Hendrichs von 1966 die Blicke der Eintretenden unmittelbar auf sich. Dahinter fügen sich die fünf Chorfenster nach Entwurf von Maren Magdalena Sorger zum Altarbild und zentralen Kunstwerk im Kirchenraum zusammen. Ergänzt werden Kirche, Pfarrhaus und Kaplanei seit 1995 vom Gemeindehaus. Es trägt den Namen des seligen Liborius Wagner, der in der Reichsstadt Mühlhausen als Sohn evangelischer Eltern am 5. Dezember 1593 in Divi-Blasii getauft wurde. Er konvertierte in Würzburg und wurde 1625 zum Priester geweiht. Als Pfarrer von Altenmünster-Sulzdorf bei Schweinfurt wurde er im Dreißigjährigen Krieg gefangen genommen und verweigerte noch unter Folter den Abfall vom katholischen Glauben. Am 9. Dezember 1631 fand er den Tod und wurde daraufhin als Märtyrer verehrt. Am 24. März 1974 wurde Liborius Wagner im Petersdom von Papst Paul VI. seliggesprochen.